FDA扩大Afatinib对肺癌适应症的批准    
2018年02月12日
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美国时间2018年1月14日,美国食品药品监督管理局(FDA)已经将Afatinib(阿法替尼,Gilotrif)的前线指征扩大到包括在L861Q,G719X和/或S768I中具有罕见EGFR改变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

罕见的非耐药性EGFR突变的批准是基于32例第II阶段LUX-Lung 2试验(LL2)和随机III期试验LUX-Lung 3(LL3)和LUX-Lung 6(LL6)。 确定的afatinib对这些患者的客观有效率(ORR)为66%(95%置信区间47%-81%)。 在这些反应中,52%的人反应持续时间≥12个月,33%的人反应持续时间≥18个月。

Afatinib最初于2013年被FDA批准用于治疗外显子19缺失或外显子21 L858R置换的转移性NSCLC。 在2016年,这一适应症扩大到纳入以铂类为基础的化疗进展后的鳞状上皮细胞癌患者治疗。

“对于我们迄今为止没有选择的患者,除了化疗外,我们实际上阿法替尼是一个以证据为基础的治疗选择,我认为这将是一个非常有价值的补充?!比鸬浒┲⒀芯克鸬湟窖е行模⊿wedish Cancer Institute of Swedish Medical Center)胸外科肿瘤学家H. Jack West博士在接受《 OncLive》采访时说。 “在过去的两年中,我们已经了解到,EGFR突变不仅仅是一个二元的”有或没有突变的问题”,它比这更复杂,88%到90%的患者有1或2个常见的EGFR突变, 还有10%至12%是罕见的EGFR突变?!?/p>

异常EGFR突变患者的总体发生率在LL2(n = 23)中为18%,在LL3(n = 37)和LL6(n = 40)中均为11%。 Posthoc分析检查了接受afatinib的3项试验中75例患者(13%)的EGFR突变阳性,包括耐药性改变。 该批准是专门针对那些在临床试验中有32名患者的非耐药EGFR改变的患者。

从历史上看,对于这些罕见的突变,我们的第一代抑制剂可能是徒劳无益的,如厄洛替尼(erlotinib,特罗凯)或吉非替尼(gefitinib,易瑞沙)。 但是,阿法替尼的研究得到了更好的结果, “West说,”对于外显子20插入或T790M来说效果不佳,但是对于我们现在所做的许多其他突变来说,现在可以为这些罕见的突变选择阿法替尼?!?/p>

在32名患者中,中位年龄为60.5岁(范围32-79岁),大部分为亚洲人(97%)。 大多数患者的ECOG表现状态为1(63%),38%的患者评分为0分。三分之二的患者从不吸烟(66%),大部分患有IV期疾?。?7%),其余患者 IIIb期NSCLC。 12%的患者已经接受了先前的晚期或转移性疾病的系统治疗。

总体而言,21例患者有1个单独的突变,其余11例为2个突变。

单一S7681突变的1例患者反应持续时间为37.3个月。 伴有G719X突变的8例患者中有6例(75%)有效,反应持续时间长达25.2个月。

有L861Q突变的12例患者中有7例(58%)有效,反应持续时间为2.8?20.6个月。

最常见的共同突变是S768I和G719X,其中5名患者中有4名有反应(80%)。 S768I和L858R突变的2名患者中,有1名患者的反应持续时间为34.5个月以上。 G719X和L861Q突变的3名患者中有2名有反应,并且L861Q和Del19突变的1名患者没有反应。

FDA指出,在所有研究中,≥20%的患者最常见的不良事件(AEs)报告为腹泻,皮疹,痤疮样皮炎,口腔炎,甲沟炎,皮肤干燥,食欲下降,恶心,呕吐和瘙痒。 在更广泛的适应症中,有29%的患者使用afatinib治疗中出现有严重的AEs。 最常见的严重AEs为腹泻(6.6%),呕吐(4.8%),呼吸困难,乏力和低钾血症(各1.7%)。

FDA推荐的剂量是每天一次40mg,这是广泛认可的剂量。 对于肾功能障碍患者,建议每天服用30毫克。 在afatinib的关键性研究中,57%的患者由于不良事件需要减少剂量,14%的患者由于不良事件而停止治疗。


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