非小细胞肺癌ALK抑制剂耐药后的治疗    
2017年08月07日
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非小细胞肺癌(NSCLC)间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂的发展迅速。但是对于大多数患者来说ALK抑制剂耐药是仍需要解决的重要问题。

ALK成为NSCL治疗靶点

2007年第一次报道了NSCLC中存在ALK融合基因。3%-7%的NSCLC患者有ALK基因重排。不吸烟或少吸烟的、年轻、腺癌型NSCLC患者中常见ALK突变。

尽管所有的融合基因都包含ALK络氨酸激酶,棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)-ALK融合是最常见的突变基因。ALK融合蛋白对肿瘤细胞生长和生存的信号通路起促进作用。

发现NSCLC中存在ALK融合基因4年后,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了第一个ALK抑制剂克唑替尼(crizotinib)。目前正在开发第二代和第三代ALK抑制剂。

第一代ALK抑制剂

克唑替尼是第一代ALK抑制剂,还能治疗有MET突变和ROS1突变的肿瘤。2个3期临床试验结果显示,克唑替尼的总有效率(ORR)显著高于化疗组??诉蛱婺嶙榈腛RR分别为65%和74%,培美曲塞或多西他赛组的ORR为20%,培美曲塞联合顺铂或卡铂组的ORR为45%,都是P<0.001。

2个试验中克唑替尼组的无进展生存时间(PFS)分别为7.7个月和10.9个月,培美曲塞或多西他赛组的PFS为3.0个月,培美曲塞联合顺铂或卡铂组的PFS为7.0个月,都是P<0.001。

然而,2个试验中克唑替尼组和化疗组的总生存时间(OS)上无显著差异。这可能与疾病进展或出现耐药后交叉治疗有关。

克唑替尼对中枢神经系统(CNS)转移缺乏效果。在克唑替尼治疗期间有20%的患者出现CNS转移。另外,出现了早期试验中没有过的严重不良事件(AEs)。例如多形性红斑、急性间质性肺病、肾血细胞增多(renal polycytosis )、接触性食管炎(contact esophagitis)、肾小球滤过率降低、过敏等。

与所有的靶向治疗药物一样,克唑替尼最大的问题是药物耐药。由于多种已知机制,治疗1年内一般会出现克唑替尼继发性耐药。尽管有ALK抑制剂持续作用,但是酶主要区域内可能会发生ALK基因扩增或突变?;罨渌藕磐返淖槌刹糠?,如EGFR、HSP90、PI3K/AKT/mTOR等,都可以克服ALK抑制剂、提供可替代的致癌驱动因子。

第二代ALK抑制剂:Ceritinib

为解决克唑替尼耐药问题,研究者开发了更有效的ALK抑制剂。第二代ALK抑制剂叫做Ceritinib。2014年取得了FDA加速批准。其他第二代和第三代ALK抑制剂正在评估当中。

Ceritinib的ALK的抑制能力是克唑替尼的20倍。Ceritinib可以应对多个与耐药相关基因突变,如Leu1196Met、Gly1269Ala、Ile1171Thr、Ser1206Tyr等。3期临床试验ASCEND-5试验结果显示(NCT01828112)ceritinib确实可以克服克唑替尼耐药。

国际、多中心、开放性、随机临床试验纳入231名有ALK重排的IIIB期或IV期NSCLC患者接受ceritinib治疗或化疗药物(培美曲塞或多西他赛)治疗。所有入组患者是化疗或克唑替尼治疗后进展的患者。如果化疗期间出现疾病进展允许交叉到ceritinib组接受治疗。

治疗结果显示ceritinib组的总有效率(ORR)显著高于化疗组,39.1% vs 6.9%。疾病控制率(DCR)为ceritinib组76.5%、化疗组36.2%。

中位随访时间16.5个月内,ceritinib组的无进展生存时间(PFS)显著长于化疗组,5.4个月 vs 1.6个月。

试验中期分析时总生存时间(OS)尚未达到,ceritinib组有42%、化疗组有43%的患者死亡,P=0.50。

年龄、性别、种族、体力评分、疾病负担、吸烟史、既往对克唑替尼的反应等的亚组分析都有利于ceritinib组。入组时有脑转移患者比例分别为57%和59%,接受治疗后ceritinib组的PFS较化疗组有改善。提示ceritinib对中枢神经系统有活性。

安全性方面,胃肠道(GI)毒性发生率ceritinib组高于化疗组,如腹泻(72%)、恶心(66%)、呕吐(52%)。尽管存在较高的胃肠道毒性,但是由于不良事件停用ceritinib的发生率只有10%。

中位症状恶化时间ceritinib组为18.0个月、化疗组为4.4个月。问卷调查数据结果显示,疼痛、呼吸困难、咳嗽等的综合得分方面两组相同。而呼吸困难、咳嗽、口疮、吞咽困难、外周神经病变、脱发、胸痛等个体得分方面有利于ceritinib。研究者认为由于仍留在化疗组患者数量少,问卷调查分析结果不能说明什么。

耐药

ASCEND-5试验结果显示,ceritinib组的中位治疗反应时间为6.9个月、化疗组为8.3个月。研究者认为有克唑替尼耐药患者的中位治疗反应时间为6.9-10个月。

早期的研究结果显示,alectinib和brigatinib等第二代和第三代ALK抑制剂对克唑替尼耐药的肿瘤有效。但是没有评估ceritinib耐药肿瘤中应用效果。另一种ALK抑制剂ensartinib也在做试验评估效果。

结论

ASCEND-5试验确立了第二代ALK抑制剂ceritinib是克唑替尼耐药患者的标准治疗方案地位。另外,有试验结果显示alectinib一线治疗时的效果和耐受性好于克唑替尼。综合考虑这些试验,新诊断、ALK阳性的NSCLC患者应使用第二代ALK抑制剂治疗。
目前,进行中的临床试验评估ceritinib或alectinib一线治疗后的方案。


参考文献 
1.Iams WT, Lovly CM. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) as a therapeutic target in non-small cell lung cancer. Cancer J. 2015;21:378-82. doi: 10.1097/PPO.0000000000000142. 
2.Maione P, Sacco PC, Sgambato A, et al.Overcoming resistance to targeted therapies in NSCLC: current approaches and clinical application.Ther Adv Med Oncol. 2015;7:263-73. doi: 10.1177/1758834015595048. 
3.Shaw AT, Kim TM, Crino L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-86. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30339-X

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