治疗乳腺癌的新药    
2017年05月03日
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最近提高乳腺癌对激素治疗的敏感性的新药的进展非常迅速,在旧金山举行的2014年乳腺癌讨论会上,Rugo博士描述了这些有希望的药物及其对获得性耐药的效果。她是加利福尼亚大学乳腺肿瘤学和临床试验教育中心的主任、Helen Diller家庭综合癌症中心的医学教授Hope S. Rugo。

内分泌治疗的抵抗是激素受体阳性乳腺癌患者治疗中的一个障碍。这是由于肿瘤中和肿瘤环境中多重异质性改变造成的,包括雌激素受体-α的丢失和信号转导通路的上调。这些障碍中首先需要的处理是应用组蛋白脱乙?;?HDAC)抑制剂,第二就是对抗PI3K/AKT/mTOR通路,抑制细胞周期素依赖性激酶(CDKs)和生长因子受体。

依维莫司+依西美坦

BOLERO-2试验中,将mTOR抑制剂依维莫司与依西美坦联用后,疾病进展率降低了50%。这导致美国食品与药物管理局(FDA)批准了这一联合方案用于非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后进展的患者。因为毒性作用可能是依西美坦造成的,因此要努力找出预测性生物标志物,但是无所作为。

但是我们取得了一些进展。她强调,我们发现加入靶向药物后患者的预后得以改善。现在,我们进行下一步。

HDAC抑制剂+依西美坦

II期ENCORE 301试验评估了依西美坦±HDAC抑制剂恩替诺特治疗非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后进展的患者的疗效。增加恩替诺特后,总生存期延长了10个月,从依西美坦单药治疗的19.8个月延长到联合治疗的28.1个月(风险比 [HR] = 0.59, P =0.04).

因为这些令人印象深刻的发现,FDA授予恩替诺特突破性治疗设计的称号。III期E2112试验将在600位转移性乳腺癌患者中进一步评估恩替诺特+依西美坦的疗效。重要的是,该研究中允许提前应用依维莫司。

应用HDAC抑制剂后,后来的改变会导致雌激素受体-α的丢失,使这一受体更难被抑制。组蛋白脱乙酰作用可以促进雌激素受体-α的再次转录,它也会打开DNA的结构,激活相关基因,她解释道。

PI3K抑制剂

靶向作用于PI3K/mTOR通路的方式不止一种,包括泛PI3K抑制剂buparlisib (BKM120)和α-特异性PI3K抑制剂alpelisib (BYL719),她说道。

纳什维尔范德堡大学的研究者们进行的一个试验显示,20位患者中,buparlisib可以使2位晚期乳腺癌患者的肿瘤缩小,6位患者疾病稳定,PET扫描发现9位患者部分缓解。

这是一个合理的、耐受性很好的、有趣的药物,这些令人兴奋的数据诱发了一系列的试验。她说?;赑I3K突变状态,我们评估了该药的差量效益。

BELLE-2试验纳入了1060位雌激素受体阳性、芳香酶抑制剂抵抗、未应用过mTOR抑制剂治疗的患者,并将他们随机分配到氟维司群+ buparlisib组或氟维司群+安慰剂组。BELLE-3试验将评估mTOR抑制剂治疗后该联合方案的疗效。NEOBELLE试验将评估buparlisib+来曲唑方案、alpelisib+来曲唑方案和buparlisib+ alpelisib +来曲唑方案的疗效。截止到乳腺癌研讨会开始时,一个关于alpelisib 单药治疗和联合氟维司群的Ib期的试验已经完成,第一手的数据将公布于在马德里举行的ESMO会议上。

II期FERGI试验在评估泛PI3K抑制剂pictilisib联合氟维司群在芳香酶抑制剂治疗后患者中的疗效。评估PI3K/mTOR双重抑制剂GDC-0980的小组因为毒性作用而提前终止。α特异性PI3K抑制剂GDC-0032正在I期研究当中。

细胞周期素依赖性激酶

细胞周期素依赖性激酶可以抑制肿瘤抑制基因Rb蛋白,是一个非?;钤镜难芯苛煊蚝鸵┪镅兄频姆较?。Rb在抑制细胞周期方面起到关键的作用。Rb高度磷酸化在G1期受CDK4、CDK6与细胞周期蛋白D1之间相互作用的影响,这导致了肿瘤的进展。

CDK4/6抑制剂Palbociclib能诱导细胞周期停滞,允许Rb反跳。在乳腺癌细胞系中,palbociclib单药治疗禁止用于腔内和HER2扩增的肿瘤。临床前期试验的发现这样可以帮助调整治疗。

最近的PALOMA-1试验显示,在来曲唑方案中增加palbociclib可以明显延长无进展生存期(从10.2个月延长到20.2个月,HR = 0.488; P = 0.0004)?;谡庑┙峁?,palbociclib获得了突破性治疗设计的称号。

关于palbociclib的另外一些试验正在进行当中,包括一个国际性的注册试验(包括480位患者的一线治疗,联合来曲唑)、一个III期试验(联合氟维司群)、一个新辅助治疗试验(联合芳香酶抑制剂)、一个高?;颊吒ㄖ瘟频脑な笛?、一个在以前应用过PI3K抑制剂治疗的患者中进行的试验(联合氟维司群或他莫昔芬)等等。

其他在研究当中的CDK抑制剂包括LEE011,目前正在研究该药联合来曲唑、依西美坦、依西美坦+依维莫司以及alpelisib的疗效。临床前期试验数据提示CDK抑制剂联合α特异性PI3K抑制剂有显著的协同作用,因此这些试验非常有趣。Rugo医生表示。

试验证实了Abemaciclib单药治疗的效果以及与palbociclib所不同的毒性作用:中性粒细胞减少的发生率更低,但是腹泻的发生率高。我们已经在II期试验中研究过其在已经应用过许多药物治疗的患者中单药治疗的效果,也在III期试验中(着眼于注册)研究了其联合氟维司群的治疗效果。她说道。

FGFR抑制剂

研究也证实了纤维母细胞生长因子抑制剂在治疗抵抗性的肿瘤中的价值。目前,有两种药物需要关注:II期试验评估了多韦替尼联合氟维司群在FGFR扩增的和非扩增的肿瘤患者中的疗效,II期单药治疗试验将研究lucitanib在FGFR扩增的肿瘤患者中的疗效。

Rugo医生认为,这些策略中最有希望的药物是PI3K通路抑制剂、CDK 4/6通路抑制剂、HDAC抑制剂。她指出,我们仍迫切需要生物标志物来找出最有可能从这些新的方法中获益的肿瘤。


参考文献
Novel Agents May Address Endocrine Therapy Resistance.THE ASCO POST,Nov 1,2014.


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